我是細胞毒性藥物，殺傷力極強，但是我有很嚴重的“臉盲”。在我殺死腫瘤細胞的同時，常常會誤傷正常細胞，從而引起嚴重的毒副作用。

 

最近我新交了一個朋友，他是單克隆抗體。他具有靶向性，相對分子量大，能與腫瘤表面抗原特異性結合，但他單獨作戰(zhàn)的時候的攻擊性有限，尤其是對于實體瘤的治療。

 

雖然我們倆都很厲害，但也都有不足之處。在100多年前，“化療之父”——諾貝爾醫(yī)學獎獲得者保羅·埃爾利希提出了一個“魔法子彈”的概念：針對病原體的特殊結構特點，研制只殺傷病原體而不影響正常組織和細胞的藥物。

 

隨著單克隆抗體技術和基因工程的進步，100年后的今天，科學家們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞表面的特異性位點，終于與正常細胞有不同之處了。他們把我的細胞毒性小分子提取出來，用偶聯(lián)鏈（linker）將我的細胞毒性小分子（cytotoxin/payload）與單克隆抗體（mAb）連接起來，形成了兼具了抗體的特異性以及藥物的強細胞毒性的新型藥物——抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates,簡稱ADC）。

 

當ADC進入人體后，其攜帶的抗體與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，通過內吞途徑進去腫瘤細胞體內，經(jīng)過溶酶體的加工，解開拴在抗體上的“炸彈”，即小分子毒性藥物，達到精準投放，破壞DNA或微管蛋白，使腫瘤細胞凋亡。

 

簡單點說，ADC是靶向藥物和化療藥物的結合體，自帶導航，精準撲殺癌細胞。這就是ADC藥物殺滅癌細胞的作用機制。

ADC藥物結構特點

單克隆抗體（Antibody）的選擇

針對腫瘤特異（相關）性抗原，較高的表達水平，良好的內吞效率、良好的抗原親和力、無免疫原性、藥物可及性。

IgG半衰期最長、血清濃度最高，現(xiàn)階段ADC藥物用抗體多為IgG1抗體，可以發(fā)揮抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用 (ADCC)和補體依賴的細胞毒性作用 (CDC)，進一步提ADC活性。

高靶向性和最小免疫原性是ADC中抗體的主要特征。ADC的免疫原性是決定循環(huán)半衰期的重要因素，在ADC發(fā)展的最初幾年都是基于小鼠單克隆抗體，會引起人體強烈的免疫反應（HAMA），隨后進行人源化，以提供具有較低免疫原性風險的治療性抗體。

細胞毒性小分子（cytotoxin/payload）的選擇

  毒素毒性足夠強，IC50值在0.01-0.1nM；足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性；毒性藥物的作用靶點位于細胞內。細胞毒性藥物必須滿足以下幾點：

1）與標準化學治療藥物相比，具有更高的毒性效力（IC50值在0.01-0.1nM范圍內）。

2）存在適合與抗體連接的官能團。

3）可接受的水溶性能夠與抗體反應。

4）在常用的抗體制劑中有較好的穩(wěn)定性。通常可分為三大類：微管抑制劑、DNA 損傷劑和酶抑制劑

目前采用的小分子毒素主要有美登素、奧利斯他汀、蒽環(huán)類藥物和喜樹堿類似物等。

偶聯(lián)鏈（Linker）的選擇

能使攜帶的細胞毒藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在細胞內快速解體，高效釋放細胞毒藥物。

 

連接肽序列的選擇影響ADC的血漿穩(wěn)定性和靶細胞中連接肽的蛋白水解裂解效率，肼和酰肼、縮酮、縮醛和碳酸鹽是不耐酸鍵，設計在細胞質的低pH值下降解（核仁的pH值為5.5，溶酶體的pH值為4.5），并在循環(huán)中保持完整（pH值為7.4）。

二硫鍵在細胞質中接受谷胱甘肽的攻擊，從而提供了在腫瘤細胞中選擇性釋放有效載荷的機會。不可裂解連接子依賴于抗體在溶酶體內完全降解。與可裂解連接子相比，不可裂解連接子只能在進入到靶細胞內后釋放藥物。必須有適當?shù)膬然图毎麅冉到獠拍芷鹱饔?。硫醚連接子是不可裂解連接子的最常見的例子。

一款理想的ADC藥物需具備以上三個特點以及特定連接方式，單一維度的拔高并不意味著肯定可以提高藥物的整體效果。

 

 

 

旁觀者殺傷效應

 

一些 ADC 藥物可利用連接子的物理和化學特性以及腫瘤微環(huán)境釋放游離的不帶電荷、可穿透細胞膜的小分子細胞毒性代謝物, 殺傷相鄰抗原表達陰性的腫瘤細胞。旁觀者殺傷效應對于抗原表達不均一的腫瘤細胞具有重要意義。

 

 

 

藥物抗體比（DAR ，drug-to-antibody ratio）

 

每個抗體上連接的細胞毒藥物的個數(shù)。DAR不是越大越好，DAR過大導致聚集形成，更低的耐受劑量，ADC藥物的藥物代謝速率增加，半衰期降低，全身毒性也會隨之增加。低DAR療效低?，F(xiàn)使用的抗體結合位點為半胱氨酸，總數(shù)量8個，腫瘤抗原密度有限，有效載荷的效力低和較低的平均藥物抗體比率阻止了有效性藥物輸送量，而較高的DAR偶聯(lián)物毒性大，治療指標低。

 

小分子藥物、單抗、ADC藥物比較

 

給藥途徑：ADC藥物通常經(jīng)過靜脈給藥。

PK特征：ADC分布與抗體藥物類似，同時具有抗體和小分子的代謝和清除途徑，低劑量下呈非線性、高劑量下表現(xiàn)出線性特征 。

代謝：ADC藥物在體內循環(huán)系統(tǒng)中釋放出的小分子毒素濃度較低通常與其他小分子治療藥物產(chǎn)生藥物相互作用(DDI)的風險較低。

目前全球已經(jīng)有數(shù)十種ADC藥物獲批上市，國內也有原研藥在進行申報。在肺癌、腸癌、膀胱癌等癌癥的治療上，ADC藥物也是大放異彩。ADC藥物還處于不斷的快速升級發(fā)展中，期望在不久后就能為更多的患者帶來新的治療方案和效果。